Enfermedad Ósea de Paget: Incidencias de la enfermedad, Causas, Anatomía patológica, Clínica, Diagnóstico y Tratamiento

Fue Sir James Paget quien describió esta enfermedad, dándole el nombre de "osteítis deformante", en el año mil ochocientos setenta y siete. La suelen presentar personas que superan la cincuentena, se desconoce su origen y en ella se da una transformación del hueso, con una primera parte en la que el hueso pierde parte de su tejido y una posterior en la que crece tejido óseo de forma desigual, por lo que se ve alterada la funcionalidad. Se manifiesta, por tanto, con un mayor crecimiento óseo, de formas irregulares y frágiles.

Las etapas que se dan en este proceso de remodelación son:

• Etapa Lítica: Los osteoclastos reabsorben parte del tejido y aparece una fibrosis de las trabéculas óseas. Es lo más típico de esta patología.
• Etapa Mixta: Pegadas a esas zonas de acción de los osteoclastos, empieza un crecimiento anómalo irregular de hueso.
• Etapa Esclerosa: En esta etapa se da una esclerosis del tejido óseo, con un crecimiento desordenado con gran carga mineral y líneas de cemento con una disposición "en puzzle".

Incidencias de la Enfermedad

Tras la osteoporosis es la patología que más afecta a nuestro esqueleto en Europa. Es extraño que se dé antes de los cuarenta, siendo su pico de edad más alto a los sesenta y cinco años. Es en el sexo masculino donde se da una ligera mayor afectación y con un inicio algo más anticipado. El patrón de predominación geográfica es dispar. Una zona donde se alcanza el ocho por ciento de afectados en personas de más de cincuenta y cinco años es en Gales, en concreto en Lancashire.

Áreas donde es más frecuente es en Inglaterra, Estados Unidos y en Australia. Y menos en el continente africano, asiático y en los países escandinavos.

En nuestro país no hay muchos enfermos, la prevalencia ronda el 1.5 por ciento. En la Comunidad de Madrid la zona donde hay más enfermos es en el entorno de la Sierra de Cabrera.

Los elementos ambientales que propician el desarrollo de la enfermedad son bastante relevantes. En concreto la exposición, contacto y consumo animal. El consumo y contacto con ganado bovino enfermo se ha comprobado que puede ser un factor influyente en algunas áreas. En otras zonas se relaciona con el contacto con perros que no porten la vacuna del moquillo. O el contacto con gatos o con pájaros. Los análisis muestran que el contacto con distintos animales, ya sea por una vía u otra puede llevar a que se dé un contagio de la enfermedad. Son distintos los elementos exógenos los que pueden influir.

Otros estudios apuestan que no sólo el origen de la enfermedad sea ambiental, sino que el factor genético hay que tenerlo en gran consideración. En distintos trabajos el porcentaje de casos en los que hay un familiar que ha padecido o padece esta enfermedad, oscila entre el quince por ciento de caos con algún familiar cercano y un cuarenta por ciento de casos con algún familiar de primer grado afectado.

Por ello, se llega a la idea que en la etiopatogenia de la enfermedad puede haber un factor genético determinante, a la vez de al menos un factor exógeno actuante (normalmente vírico). Y no podemos excluir que algún factor mecánico forme parte del desencadenamiento de esta patología.

Causas determinantes

Fue el mismo descubridor de esta enfermedad ósea el que planteó que en el inicio de esta "osteítis deformante" una infección sería la responsable de la inflamación del hueso. Una vez descartados distintos procesos como los causantes de ella, como un problema autoinmune, o endocrino, vascular o neoplásico, cobra fuerza que el origen esté los anteriormente mencionados factores genético y ambiental.

Investigadores en la década de los setenta hallaron en la zona nuclear del osteoclasto incorporaciones semejantes a entramados víricos. Se llevaron a cabo una serie de estudios en los que se detectaron en los cultivos proteínas e incluso secuencias del ARN del virus del sarampión, presentes en los osteoclastos, fibroblastos y en los osteocitos. También, más tarde, se encontraron secuencias del ARN del virus distemper, que provoca el moquillo en los perros. Se consideró entonces en su momento que inclusiones semejantes a las víricas eran características de esta enfermedad.

Aunque, con posterioridad, se han encontrado semejanzas con estructuras afectadas por otros tipos de enfermedades como la osteólisis expansiva familiar, la oxalosis primaria, la osteopetrosis o tumores de células gigantes.

En todas estas patologías hay una alteración en la acción de los osteoclastos, pudiendo haber una presencia vírica debida a la fagocitosis de los osteoclastos y no porque sean un factor desencadenante.

En una quinta parte de los casos se encuentran calcificaciones tipo Mönckeberg de los vasos. Y, muy puntualmente, alteraciones del tejido conjuntivo como las estrías del fondo de ojo o el seudoxantoma elástico.

Teniendo en cuenta todo ello, se consideró que la enfermedad era una atrofia genética del tejido conjuntivo. Pero no se llevaron a cabo estudios que asentaran esta hipótesis.

Lo que nos induce a pensar todo lo expuesto es que se trata una complicada etiopatogenia en la que se solapan factores de índole genético y ambiental. El comienzo de la enfermedad se piensa que está en una contaminación vírica a una edad precoz de los osteoclastos, ya sea por el virus distemper o el virus del sarampión. Esta contaminación, así como las calcificaciones de los vasos, dependerían de una mayor predisposición genética del individuo afectado. Siendo, después de estar en un período latente, una alteración mecánica o inmunológica la responsable de la activación del virus, que haría que se reportara un superávit de IL-6, lo que induciría que las células del hueso provocaran esa remodelación característica de la enfermedad.

Anatomía Patológica

Es en el osteoclasto donde se encuentra la principal alteración de esta patología. Dentro de la célula ocupan amplias zonas de manera desordenada. Creando regiones líticas como las lagunas de Howship. En esas áreas afectadas se hallan tanto osteoclastos, como osteoblastos, así como fibrosis paratrabecular y osteoide.

El colágeno se mineraliza desordenadamente en forma de mosaico, lo que llevará a un hueso menos consistente. Será característico encontrar en un hueso pagético una gran cantidad de osteoide, osteoclastos y una fibrosis de las trabéculas.

Clínica

En esta enfermedad podemos encontrar más de una estructuras óseas afectadas, siendo las más habituales, la pelvis y los huesos de la pierna, como el fémur y la tibia, la parte lumbar del raquis o el cráneo. Aunque un altísimo porcentaje, en torno al ochenta, no manifiesta ninguna clínica, ésta dependerá de la zona afectada y de la etapa en la que esté la enfermedad. Y siempre suele darse en el área involucrada o por alguna complicación neurológica u ortopédica.

Síntomas locales

• Dolor primario del hueso: Es la más usual de las manifestaciones. El periostio se ensancha al difundirse el tejido óseo pagético. Si afecta a las piernas puede doler más. Aunque no suele ser demasiado fuerte, ni ser mayor a la hora de moverse. Puede haber deformación ósea por la gravedad si hay apoyo o por la acción de la musculatura en descarga. La piel de la zona eleva su temperatura al crecer la vascularización del hueso y una dilatación de los vasos cutáneos.
• Manifestaciones de las articulaciones: Se puede producir una degeneración articular al cambiarse los puntos de presión y, sumada a la variación ósea subcondral, producir desgaste del cartílago al perder la articulación cohesión. Suele localizarse en la cadera, desarrollando la denominada coxopatía pagética. Provoca dolor que se incrementa al mover la articulación.
• Disfunciones neurológicas: Según la zona que se vea afectada podemos encontrar una u otra alteración. Si es el raquis en involucrado es posible que el canal se estreche al crecer el cuerpo y las carillas de la vértebra y dilatarse los vasos. Si hay afectación del cráneo puede localizarse en la región temporal y provocar pérdida de audición, por lo que se aconseja hacer precozmente una audiometría. En caso de localizarse en la base craneal puede darse una complicada invaginación, que lleve a una hidrocefalia normotensiva y a una posterior demencia. Pueden darse, además, vértigos o dolores de cabeza.

Agravamientos locales

• Fracturas: Suelen localizarse en estructuras óseas largas de las extremidades en el tren inferior, en el fémur por debajo de trocánteres o en la tibia en el tercio superior. Y la presentan un reducido porcentaje de pacientes, como mucho un diez por ciento. Pueden producirse además fisuras en el lado convexo óseo en la etapa osteolítica, que pueden estar años y no empeorar ni mejorar con el tratamiento.
• Degradación del sarcoma: Aunque muy atípica, sólo se da en uno de cada cien enfermos pagéticos, es la más severa de las complicaciones posibles. El osteosarcoma es su manifestación más habitual, ubicados en la zona pélvica, en el fémur, en el húmero o en la zona craneal. Si en alguna de esas zonas el paciente refiere un dolor de mucha intensidad que no remite con el tratamiento y hay un aumento de la masa de las partes blandas que envuelven la zona. Una señal sería que la fosfatasa alcalina disparara sus niveles y en la radiografía se presencie un aumento de las partes blandas y disminución de la cortical.

Agravamientos sistémicos

Puede darse una insuficiencia cardíaca si la zona afectada es muy amplia y la demanda de sangre de las estructuras óseas pagéticas es muy elevada. Pero es atípico que se dé. Se puede dar una excreción urinaria de calcio si ha habido fractura o el enfermo está inmovilizado.

Diagnóstico

En ocasiones, al hacer una placa de rayos por alguna otra patología, se puede detectar la presencia de una lesión pagética.

Puede diagnosticarse también porque ya el paciente se aqueje de un dolor óseo o de la articulación acompañado de una deformación, o de una pérdida de audición. Otros signos que nos pondrían en alerta sería el aumento de la temperatura de la piel en zonas localizadas o una mayor vascularización y el un disparado incremento de la fosfatasa alcalina en un análisis de control.

Pruebas de imagen

La gammagrafía ósea es a lo que hay que recurrir desde el principio si creemos que estamos ante un enfermo pagético. Y luego hacer radiografías en el área concreto enfermo. Las complicaciones se estudiarán con medios como TAC y RMN.

Gammagrafía

El polifosfato de Tc-99 es el marcador que se emplea en la Gammagrafía, cuyo aumento de captación es directamente proporcional a un aumento de la vascularización y mayor metabolismo del hueso.

Es útil para hacer un diagnóstico temprano, pero hay que tener mucha experiencia para hacer un diagnóstico muy preciso, porque pueden encontrase imágenes muy parecidas en casos de infecciones del hueso, de osteomielitis crónica, de tumores, o metástasis.

Estudio radiológico simple

En la radiografía se evidencia un incremento del hueso, en la que las trabéculas y la cortical pierden definición. Se puede ver en imágenes sucesivas una primera resorción del hueso, después un equilibrio entra resorción y formación, para concluir con una mayor formación ósea. Por lo que se podría hablar de 3 fases:

1. Fase activa, en la que hay destrucción o lisis ósea: que se evidencia de forma clara en la región craneal.
2. Fase de equilibrio o mixta, entre la resorción y la formación ósea: que se muestra de forma manifiesta en estructuras óseas largas y en el raquis.
3. Fase inactiva, en la que hay principalmente una esclerosis ósea: que se observa en la pelvis y en el raquis.

La lisis inicial ósea se evidencia en la región craneal con silueta redondeada y con forma en "V" en estructuras óseas largas, como si fuera una flecha con la punta en sentido en el que avanza. La zona del cráneo evoluciona adoptando una apariencia de condensación algodonosa:

• Hay una importante esclerosis y desordenamiento de las trabéculas de partes óseas largas.
• Hay una aglomeración poco concisa en la pelvis.
• En las vértebras se da un patrón "en marco", con canales en dirección vertical y reforzamiento en los extremos.

Otros métodos de diagnóstico por imagen

Para las complicaciones será útil utilizar otros métodos como una Tomografía o la Resonancia magnética.

Con la Tomografía puede detectarse si la médula o alguna raíz nerviosa están comprimidas, o si algún sarcoma invade tejidos blandos.

Con la Resonancia, además de lo anterior, se puede comprobar si hay compresión de la cola de caballo.

Pruebas de laboratorio

La fosfatasa alcalina total es el tipo de marcador que en más ocasiones se emplea. Aunque estudiar en la orina los niveles de hidroxiprolina es de lo más útil para comprobar la resorción del hueso. Sobre todo, recogiendo la muestra en ayunas y cotejarla con la creatinina.

No obstante, ver los niveles de piridinolinas es fundamental por su distinción ósea.

La fosfatasa es suficiente para llevar un control y ver la respuesta a la profilaxis empleada.

Biopsia del hueso

La placa de rayos suele ser bastante resolutiva para el diagnóstico de la enfermedad, por lo que la biopsia se reserva si se piensa que podría tratarse de otro tipo de enfermedad que puedan ofrecer una imagen de rayos X parecida, como le mieloma, el linfoma o alguna metástasis de carcinomas, por ejemplo el prostático. En el caso de hacer la biopsia, el tejido óseo que se extraiga tiene que ser de un área activa y una cantidad suficiente para que el patólogo pueda hacer un estudio concluyente.

Tratamiento

Durante mucho tiempo el tratamiento empleado en la enfermedad de Paget ha sido la calcitonia y el etidronato. Pero es en los últimos años dónde la elección profiláctica de los nuevos bifosfonatos ha tomado fuerza. Ayudan a controlar la remodelación del hueso y evitar las indeseadas complicaciones.

Indicaciones

Aunque, inicialmente, cuando se carecía de una evidenciada sintomatología se descartaba empezar tratar al paciente, desde hace unos años se comienza con el tratamiento si se manifiesta algo de sintomatología o es considerada activa la enfermedad a nivel bioquímico. Después, los marcadores nos ayudarán en la correcta vigilancia de la remodelación ósea.

El tratamiento podría estar indicado en los casos que detallamos a continuación:

• Dolor en el hueso afecto y que la administración de antiinflamatorios no esteroideos no dé resultado.
• Las estructuras óseas de mayor longitud de las piernas se deformen y en las zonas articulares próximas.
• Roturas patológicas del hueso.
• Como prevención del derrame que se pueda producir en la zona afectada en el momento de la operación.
• En caso de repercusión en áreas craneales, como la base, el área facial o el raquis cervical y dorsal.
• Cuando el paciente tenga que estar tiempo inmovilizado y se quiera evitar que los niveles de calcio plasmático se eleven.
• Si suben más del doble los niveles de la Fosfatasa alcalina en sangre o de la hormona Paratiroidea en la orina.
• En pacientes que presenten una insuficiencia cardíaca.

En otras manifestaciones, en ausencia de acción a nivel bioquímico, no habría que tratar al paciente al no obtener ningún beneficio, como son los problemas de artropatía secundaria, pérdida de audición, o alguna raíz nerviosa que esté comprimida.

Resultados de la profilaxis empleada

Para saber si el tratamiento está siendo efectivo, no nos sirve tener en cuenta que al paciente le duela menos la zona del hueso afecta, ni los resultados radiológicos. Aunque, por lo general, en una respuesta positiva el dolor suele reducirse a la vez de obtener un equilibrio bioquímico adecuado. En caso de no suceder esto, habría que pensar que pueda haber algún problema de degeneración ósea.

En enfermos en los que los riñones e hígado funcionen correctamente, tendrán un papel fundamental en el control de la enfermedad los niveles de Fosfatasa alcalina en sangre y los niveles de la hormona Paratiroidea. Los niveles de esta hormona suelen bajar pronto, unos días después de comenzar con el tratamiento y los de la Fosfatasa suelen tardar entre 21 y 28 días. Controlaremos la fase de conmutación de la enfermedad con la hormona Paratiroidea, porque se evidenciará una elevación de sus niveles previa a una recaída. En casos que sólo haya un hueso afectado y los parámetros de la hormona y de la Fosfatasa sean correctos, puede ser útil la utilización de otros marcadores, como por ejemplo los niveles de piridinolina en la orina, o los niveles de los N y C telopéptidos del colágeno.

Elementos farmacológicos

Calcitonina

Es un polipétido de gran tamaño que lleva empleándose tres décadas. Lo que hace es impedir que los osteoclastos actúen reabsorbiendo el hueso.

Puede haber distintas evoluciones ante el tratamiento con esta hormona:

• Que los niveles bioquímicos se normalicen y que ceda la sintomatología en un espacio largo de tiempo, y suele ser en afectaciones poco severas en las que hay sólo un hueso involucrado. En caso de recaída se emplearía el mismo tratamiento.
• Que los niveles bioquímicos se reduzcan a la mitad, manteniéndose así, resultando en vano un incremento de la dosis empleada. La profilaxis habrá que mantenerla en el tiempo.
• Que esto niveles se reduzcan como en los casos anteriores en un primer momento, pero que vuelvan a aparecer de forma repetida la sintomatología y los niveles aumentados, aun siguiendo con la profilaxis.

El tratamiento con esta hormona está indicado en afectaciones de evolución de las estructuras óseas en piernas y si se quiere una temprana solución. Suele conllevar a determinados efectos secundarios que irán en aumento cuanto mayor sea la dosis empleada (como la colitis, mareos, vómitos, calor en el rostro, sabor a metal…). Raro es que se manifieste una alergia a la aplicación de la hormona. Algunos investigadores creen que se produce con el tratamiento una disminución de los niveles de calcio en sangre, que desencadene un aumento de la hormona Paratiroidea, pero es algo rebatido por otros autores y, de suceder, sería en el inicio de la profilaxis únicamente.

Bifosfonatos

Impiden que los osteoclastos destruyan el hueso, llegando algunas veces a recuperar la zona dañada con estructuras laminadas. Son varios los posibles bifosfonatos a emplear.

Etidronato: (Es un medicamento de primera generación) Se administra el medicamento en ayunas entre cinco y siete miligramos y medio por kilogramo al día, por vía oral. El ciclo de tratamiento dura medio año y las tres cuartas partes de los pacientes presentan menor dolor óseo, disminuyen los marcadores a la mitad, y entre un diecisiete y cuarenta por ciento de los enfermos la clínica cede y el estudio analítico varios meses.

A pesar de todo, es fácil que se den recidivas, creándose resistencia al medicamento, siendo necesarias dosis muy altas de hasta veinte miligramos en casi un tercio de los pacientes para que haga efecto, y con esas cantidades la mineralización del hueso se perturba. Provoca además efectos secundarios del sistema digestivo, como diarrea, y otros problemas como la osteomalacia localizada y aumento de fosfato inorgánico en la sangre. Contraindicación en enfermos que padezcan una grave insuficiencia en riñones o con amplia destrucción en estructuras óseas de mayor longitud.

Pamidronato: (Bifosfonato de segunda generación): Tiene un efecto cien veces superior al etidronato. La dosis es diferente dependiendo de la actividad en ciclos de no más de diez días, o administraciones semanales o cada mes, y suele ser intravenosa. Por lo general, su nueva administración en recidivas da buenos resultados. Y sus efectos secundarios son menores, como una minúscula reducción de leucocitos en sangre, febrícula y una pequeña bajada de la concentración de calcio en sangre. No afecta al tejido óseo. No en todos los países se comercializa.

Clodronato: (Bifosfonato de segunda generación): Multiplica su efecto con respecto al etidronato por diez. Se administra principalmente intravenoso entre tres y cinco días. Aunque es posible también tomarlo oral entre uno o dos trimestres. Suele indicarse en España en casos graves como en destrucciones óseas debidas a un tumor o en hipercalcemia, en pacientes en los que la calcitonina o el etidronato no logran resultados.

Otros bifosfonatos: Se están añadiendo en los tratamientos otros nuevos bifosfonatos, como el alendronato, de aplicación durante medio año, y otros más potentes de administración endovenosa más breves.

Plicamicina

Aunque tiene un alto poder en la abolición de la reabsorción, el problema es que además impide la formación del hueso. Tras la administración intravenosa los efectos adversos son muchos, como las náuseas y los vómitos, toxicidad en riñones, sangre y en el hígado y disminución de la concentración de calcio en sangre. Por todo ello, la recurrencia a este medicamento no es muy habitual.

Nitrato de Galio

Con administración subcutánea en ciclos quincenales, consiguen que los marcadores se reduzcan sin efectos adversos.